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| Relazione
del Dott.ssa. Simona Merlini |
Borsista ART, svolgo attività
di ricerca nel Laboratorio di Farmacocinetica e Chimica Clinica
dell'Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri"
dal novembre 2001.
Oggetto della mia ricerca è lo studio della farmacologia
di farmaci immunosoppressori, molecole estremamente efficaci
nel prevenire il rigetto dell'organo trapiantato e nel controllo
di malattie autoimmuni.
Questi farmaci sono caratterizzati da un indice terapeutico
ristretto, diventa quindi essenziale lo sviluppo di tecniche
analitiche che permettano la misurazione dei livelli circolanti
di farmaco, al fine di mantenere il paziente entro un livello
di immunosoppressione adeguato limitando al contempo l'insorgenza
di tossicità legata all'uso dei farmaci.
Nei primi anni di ricerca mi sono occupata
dell'ottimizzazione di tecniche cromatografiche che permettessero
la determinazione dei livelli ematici di sirolimus e acido micofenolico,
due farmaci immunosoppressori di recente introduzione nella
pratica clinica.
Oggi mi occupo dello studio del profilo
cinetico di questi farmaci al fine di valutare come i
principali parametri farmacocinetici possono essere influenzati
dalla concomitante terapia immunosoppressiva.
Va tuttavia precisato che l'approccio farmacocinetico, sebbene
sia utile al dosaggio del farmaco, mostra delle lacune.
Da qui la ricerca di strategie complementari finalizzate alla
personalizzazione della terapia.
In quest'ultimo anno le mie ricerche si sono quindi focalizzate
sullo studio di come le differenze genetiche possano influenzare,
ed eventualmente predire, la risposta di ogni individuo verso
un trattamento con ciclosporina, uno dei farmaci immunosoppressori
più utilizzati per la prevenzione del rigetto dopo trapianto
d'organo.
La ciclosporina viene metabolizzata dai sistemi citocromiali
3A4 e 3A5 che presentano delle varianti geniche spesso associate
ad una ridotta attività metabolizzante.
Inoltre la disponibilità di questo farmaco può
essere influenzata anche dalla glicoproteina P, prodotta dal
gene MDR1, una proteina che si oppone all'ingresso di molti
farmaci nella cellula.
Per questo motivo la ricerca di polimorfismi nel gene MDR1 in
soggetti sottoposti a trapianto d'organo e in terapia con ciclosporina
potrebbe essere molto importante nel predire l'esposizione al
farmaco.
Scopo della mia ricerca e quindi caratterizzare tutti i pazienti
in base al profilo genetico e verificare se esistono correlazioni
con i principali parametri farmacocinetici ed eventualmente
con l'outcome clinico in ogni paziente (rigetto dell'organo,
nefropatia cronica, ecc.).
Per far questo ho estratto il DNA di più di 150 pazienti
sottoposti a trapianto di rene e in terapia con ciclosporina
e ho perfezionato specifiche tecniche analitiche che mi permettessero
di identificare i possibili polimorfismi nel gene MDR1, in particolare
nell'esone 12, 21 e 26.
In quest'ultimo anno ho caratterizzato inoltre il profilo genetico
di circa 40 pazienti in terapia con sirolimus, molecola che
utilizza le stesse vie biochimiche di trasporto/metabolismo
della ciclosporina.
Attualmente sto lavorando per ottimizzare le condizioni per
lo studio dei polimorfismi dei geni che codificano per i citocromi
3A4 e 3A5.
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