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| Relazione
della Dott.ssa Simona Merlini |
Borsista ART
Relazione Annuale 2005-2006.
Durante questo anno di ricerca
mi sono occupata essenzialmente di due progetti riguardanti
i farmaci immunosoppressori.
Il primo riguarda la comparazione
di due formulazioni di acido micofenolico (MPA): il micofenolato
mofetil (MMF) e il micofenolato sodico (MPS). Diversi studi
clinici hanno dimostrato che MMF, somministrato in combinazione
con corticosteroidi e un inibitore della calcineurina, migliora
la funzione e la sopravvivenza dell’organo a lungo termine
in pazienti che hanno ricevuto un trapianto di rene. Tuttavia
l’uso di questo farmaco può essere associato a
disturbi a carico dell’apparato gastrointestinale quali
diarrea, nausea, vomito e dolori addominali. Nel tentativo di
ridurre la tossicità legata all’uso di MMF è
stata introdotta una nuova formulazione di MPA: il micofenolato
sodico, una molecola dotata di un rivestimento gastroresistente
in modo da minimizzare l’irritazione del tratto gastrointestinale
provocata dall’MPA.
Attualmente i dati disponibili suggeriscono che le due formulazioni
sono clinicamente bioequivalenti, ma non sono disponibili dati
relativi ai livelli plasmatici di MPA. Per questo motivo ho
confrontato il profilo farmacocinetico completo di questa molecola
derivante dalle due formulazioni in pazienti sottoposti a trapianto
di rene. I dati da me ottenuti hanno evidenziato che la nuova
formulazione (MPS) è associata a profili farmacocinetici
estremamente variabili e irregolari rispetto a quelli osservati
con MMF. Inoltre, pazienti che assumono MPS presentano picchi
multipli di MPA, un effetto mai visto con la vecchia formulazione
di MPA. In più i livelli basali di MPA sono significativamente
più alti nei pazienti trattati con MPS e questo, potrebbe
avere importanti conseguenze cliniche dal momento che, al fine
di predire l’outcome clinico del paziente, appare sempre
più necessaria la misura dei livelli plasmatici di MPA
come guida all’ottimizzazione della terapia farmacologica
(1,2).
Inoltre, in un altro studio eseguito nel nostro laboratorio,
è stato dimostrato che anche la farmacocinetica della
ciclosporina (CsA) può essere significativamente influenzata
dall’utilizzo della nuova formulazione di MPA. La maggior
parte dei pazienti in terapia con MPS presentano infatti il
picco di concentrazione massima di CsA a due ore della somministrazione,
mentra quelli trattati con MMF o azatioprina hanno il Tmax ad
1 ora. Questa differenza implica il bisogno di rivedere, gli
algoritmi fino ad ora utilizzati per stimare la dose ottimale
di CsA in pazienti in terapia con MPS (3).
Il secondo progetto in cui sono
stata coinvolta riguarda la farmacogenetica dell’MPA,
ossia lo studio delle differenze genetiche ereditarie che possono
influenzare l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo
e la risposta di questo farmaco. Alcuni pazienti infatti, nonostante
il monitoraggio terapeutico, manifestano risposte diverse all’acido
micofenolico.
Recenti studi hanno inoltre evidenziato una variabilità
nell’espressione e nell’attività di enzimi
coinvolti nel metabolismo di questo farmaco, suggerendo un possibile
ruolo dei fattori genetici sulla variabilità. Sulla base
di questi dati, abbiamo studiato l’impatto di diversi
polimorfismi nell’UGT1A9, enzima chiave nel metabolismo
dell’MPA, sulla variabilità dei parametri farmacocinetici
di questo farmaco e del suo metabolita (C0(MPA), AUC0-12(MPA),
C0(MPAG) e AUC0-12(MPAG)).
I risultati del nostro lavoro sembrano dimostrare che polimorfismi
nell’UGT1A9, in particolare nella regione del promotore,
possano in parte spiegare la variabilità dei livelli
plasmatici di MPA. Il lavoro verrà presentato all’American
Transplant Congress (2007) e sottomesso alla rivista Clinical
Pharmacology and Therapeutics.
Pubblicazioni:
1. Merlini S, Baldelli S, Perico N, Gotti E, Remuzzi G, Cattaneo
D. “Pharmacokinetics of mycophenolate sodium and comparison
with the mofetil formulation in kidney transplant recipients”.
Am J transplant, 2006. Abstract #1223.
2. Merlini S., Gotti E., Baldelli S., Perico N., Remuzzi G.
,Cattaneo D. “Pharmacokinetics of mycophenolate sodium
and comparison with the mofetil formulation in kidney transplant
recipients.” Submitted to Ther Drug Monit, 2006.
3. Cattaneo D., Merlini S., Baldelli S., Perico N., Bartolini
B., Nicastri A., Gotti E., Remuzzi G. “Mycophenolic acid
formulations affect cyclosporine pharmacokinetics in stable
kidney transplant recipients”. Ther Drug Monit, 2006.
28 (5): 643-9.
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