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| Relazione
della Dott.ssa Anna Tankiewicz |
Durante l'anno trascorso presso l'Istituto di Ricerche Farmacologiche
"Mario Negri" oggetto della mia ricerca è stato
lo sviluppo di uno
studio volto a valutare l'impatto
della farmacogenomica nel predire l'esposizione giornaliera
a ciclosporina in pazienti sottoposti a trapianto di rene.
La ciclosporina è ancora oggi il farmaco immunosoppressore
più importante per la prevenzione del rigetto dopo trapianto
d'organo. Tuttavia l'utilizzo di questo farmaco è spesso
associato alla comparsa di effetti collaterali molto gravi che,
se non adeguatamente trattati, possono portare alla perdita
dell'organo trapiantato o addirittura alla morte.
Nel corso degli ultimi anni sono state sviluppate diverse strategie
nel tentativo di personalizzare l'esposizione a ciclosporina
per ogni paziente. Nella pratica clinica attuale si misurano
i livelli ematici del farmaco come guida alla scelta della dose
ottimale; questo approccio però, presenta notevoli limitazioni.
La ricerca di strategie alternative o complementari agli approcci
attuali è diventato ormai una necessità primaria.
Questa lacuna potrebbe essere colmata dall'avvento della genomica.
Il completamento del genoma umano ha infatti determinato la
nascita di nuovi campi di ricerca, tra cui la farmacogenomica,
una scienza che studia come e se alterazioni ereditarie nel
patrimonio genetico possano influenzare la risposta di ogni
singolo individuo ad uno o più farmaci.
Per poter avviare uno progetto di farmacogenomica della ciclosporina,
come primo approccio ho dovuto studiare quali potessero essere
i geni principalmente coinvolti nel controllo del farmaco, dopo
che questo è stato assunto dal paziente. Dopo aver eseguito
una serie di ricerche bibliografiche utilizzando specifiche
banche dati di natura biomedica, sono stati identificati almeno
3 geni le cui mutazioni (chiamate anche polimorfismi se presenti
in almeno l'1% della popolazione) potevano alterare il metabolismo
della ciclosporina.
Il primo gene, chiamato MDR-1 (dall'inglese Multi-Drug Resistance)
codifica per la glicoproteina P, una proteina che si oppone
all'ingresso di molti farmaci nei vari distretti del nostro
organismo. Gli altri 2 geni codificano invece per enzimi, i
citocromi, anch'essi coinvolti nella regolazione del metabolismo
di tanti farmaci, tra cui la ciclosporina. I pazienti che presentano
particolari alterazioni nei geni citati in precedenza potrebbero
essere potenzialmente esposti ad una quantità eccessiva
di ciclosporina, con aumentato rischio di sviluppare tossicità
da farmaco.
Per poter verificare questa ipotesi, ho iniziato ad isolare
il DNA da pazienti sottoposti a trapianto di rene, per poter
studiare i geni di interesse. Il passo successivo ha riguardato
la messa a punto di specifiche tecniche analitiche che permettono
di identificare i possibili polimorfismi nei 3 geni coinvolti
nella regolazione dell'esposizione alla ciclosporina, per poter
caratterizzare tutti i pazienti in base al proprio profilo genetico.
In contemporanea in questi pazienti sono stati misurati anche
i livelli ematici di farmaco, per capire se l'approccio di tipo
farmacogenomico potesse fornire informazioni aggiuntive rispetto
alla semplice misura dei livelli di farmaco (studi farmacocinetici).
Attualmente abbiamo perfezionato nuove metodiche capaci di identificare
i polimorfismi presenti nel gene MDR-1 e stiamo lavorando per
ottimizzare le condizioni per lo studio degli altri 2 geni.
I risultati preliminari dello studio sono incoraggianti: sembrano
infatti dimostrare che la presenza di polimorfismi nel gene
MDR-1 predice l'esposizione giornaliera a ciclosporina.
Il nostro progetto è però molto più ambizioso.
In futuro vorremmo sviluppare tecniche capaci di identificare
mutazioni nei geni che regolano l'attività di tutti i
farmaci immunosoppressori presenti nella pratica clinica. Se
realizzato, questo progetto permetterebbe, attraverso un semplice
prelievo di sangue, di stabilire la terapia immunosoppressiva
ottimale per ogni paziente ancora prima che questo sia trapiantato,
quando cioè il paziente si trova in lista d'attesa per
un organo disponibile. In questo modo si eviterebbe di esporre
i pazienti a dosi eccessivamente elevate di farmaci che, come
detto in precedenza, sono molto efficaci ma anche molto tossici.
Pubblicazioni prodotte durante l'anno
di ricerca:
Cattaneo D, Tankiewitcz A, Merlini S, Perico N, Remuzzi G. "Pharmacogenomics
of immunosuppressive agents: perspective for individualized
therapy".
Personalized Therapy, in press 2004.
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