Influenza delle varianti alleliche nel gene UGT1A9 sull’esposizione ad acido micofenolico in pazienti sottoposti a trapianto di rene.

Sara Baldelli, Simona Merlini, Annalisa Nicastri, Monica Cortinovis, Norberto Perico, Giuseppe Remuzzi, Dario Cattaneo.

L’acido micofenolico é un farmaco attualmente molto utilizzato, in combinazione con altri farmaci immunosoppressori, nella prevenzione e trattamento del rigetto dopo trapianto d’organo.
Studi precedenti hanno dimostrato una grande variabilità nell’esposizione giornaliera a questo farmaco e per questo motivo si è manifestato grande interesse per la personalizzazione del trattamento farmacologico. Nella pratica clinica è stato quindi introdotto il monitoraggio dei livelli plasmatici di acido micofenolico nei pazienti per minimizzare la tossicità del farmaco pur mantenendo una adeguata efficacia terapeutica.

Diversi fattori sono stati identificati fino ad oggi per spiegare la variabilità giornaliera all’esposizione al farmaco; tra questi il sesso e la razza del paziente, la sua funzionalità renale ed epatica e la concomitante terapia. Tuttavia questi fattori spiegano solo parzialmente la diversa risposta dei pazienti al farmaco.
La farmacogenomica, che si occupa dello studio delle differenze genetiche che causano risposte variabili dei singoli pazienti alla somministrazione di farmaci, potrebbe fornire ulteriori informazioni.
L’acido micofenolico, dopo assunzione, viene principalmente trasformato ad opera del fegato, mediante l’enzima UGT1A9 in un metabolita dell’acido micofenolico, il glucuronide MPAG per essere eliminato. Varianti genetiche nel gene che codifica per questo enzima potrebbero influenzare l’attività, la stabilità o l’espressione dell’UGT1A9, modificando la quota di acido micofenolico trasformata in MPAG e quindi la comparsa di eventi avversi o la mancata risposta. Diverse varianti geniche sono state descritte in letteratura e dati in vitro hanno dimostrato che la loro presenza modifica significativamente la conversione di acido micofenolico a MPAG.

Attualmente solo un gruppo di ricerca ha studiato l’impatto di alcune di queste varianti sulla risposta al farmaco in vivo in pazienti trapiantati. Per questo motivo abbiamo deciso di studiare se la presenza di una o più varianti geniche nel gene che codifica per l’UGT1A9 potesse influenzare le concentrazioni di acido micofenolico.
Pazienti sottoposti a trapianto di rene e in terapia con acido micofenolico a sei mesi dal trapianto, sono stati caratterizzati per le varianti in posizione -2152, -1887, -665, -440, -331, -275 e 98 del gene UGT1A9. I pazienti sono stati inoltre sottoposti ad una valutazione giornaliera del profilo farmacocinetico del farmaco e del suo metabolita. La presenza delle varianti è stata quindi correlata con l’esposizione a acido micofenolico e MPAG.

I risultati ottenuti dimostrano come la presenza di varianti in posizioni -440, -331 e -665 influenzano i livelli plasmatici di acido micofenolico e quindi rappresentano una possibile spiegazione alla variabilità nella risposta al farmaco osservata in alcuni pazienti.


Presentato:
- American Transplant Congress 2007 (S. Francisco, Maggio 2007)
- International Association of Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Toxicology (Nizza, Settembre 2007)
Pubblicato su: Pharmacogenomics 2007 Sep;8(9):1127-1141.