Approccio farmacogenomico per predire l'esposizione giornaliera a ciclosporina e outcome clinico in pazienti sottoposti a trapianto di rene.

Dario Cattaneo, Sara Baldelli, Simona Merlini, Norberto Perico, Marina Noris, Sara Bucchioni, Giuseppe Remuzzi.

L'introduzione di ciclosporina (CsA) - il farmaco antirigetto più utilizzato nella prevenzione del rigetto d'organo - nella pratica clinica ha migliorato la sopravvivenza del paziente dopo trapianto d'organo.
Tuttavia questo farmaco è caratterizzato da un indice terapeutico ristretto, un assorbimento irregolare e una serie di effetti collaterali gravi.
Data la notevole variabilità nei livelli ematici e nella risposta clinica dopo assunzione di dosi fisse di CsA, negli ultimi anni sono stati eseguiti molti studi per trovare la dose ottimale di CsA che permettesse di minimizzare la tossicità da farmaco con conseguente miglioramento del rapporto rischio/beneficio.

In passato diversi Autori, ma non tutti, hanno dimostrato una stretta correlazione tra parametri farmacocinetici di CsA e outcome clinico. Oggi, nonostante oltre vent'anni di utilizzo del farmaco nella pratica clinica, c'è ancora notevole disaccordo su quale sia il modo migliore di utilizzare CsA.

L'avvento dell'era genomica ha determinato la nascita di nuove aree di ricerca tra cui la farmacogenomica, una scienza che studia il legame tra la farmacologia e il patrimonio genetico di ogni individuo.
La farmacogenomica si occupa dello studio delle differenze genetiche ereditarie che possono influenzare la risposta ad un dato farmaco (assorbimento, distribuzione, metabolismo e bersaglio farmacologico). CsA viene metabolizzata dai sistemi citocromiali CYP3A4 e CYP3A5, due famiglie di enzimi caratterizzati da un'attività globale complementare.

Recentemente sono state scoperte varianti geniche in entrambi gli enzimi, spesso associate ad una ridotta attività metabolizzante.
Per questo motivo, lo screening alle ricerca di queste mutazioni in soggetti sottoposti a trapianto d'organo e in terapia con CsA, potrebbe essere estremamente importante nel predirre l'esposizione al farmaco.
La disponibilità di CsA dopo somministrazione orale può essere influenzata anche dalla glicoproteina P (P-gp), una proteina prodotta dal gene MDR1.
Questa proteina funziona da pompa di efflusso in grado di rimuovere molecole lipofile come CsA dallo spazio intracellulare.

Attualmente solo pochi gruppi di ricerca hanno studiato l'impatto potenziale di queste varianti geniche sulla biodisponibilità dei diversi farmaci antirigetto.
Inoltre, la maggior parte di questi studi sono stati effettuati in un numero ridotto di pazienti con risultati spesso contrastanti. In particolare dati relativi a studi di farmacogenomica in pazienti trattati con ciclosporina sono scarsi.

Per verificare questa ipotesi, abbiamo deciso di caratterizzare, un ampio numero di pazienti sottoposti a trapianto di rene e trattati con CsA.
Attraverso l'utilizzo di specifiche banche dati sono state identificate diverse mutazioni potenzialmente coinvolte nel predire la risposta a ciclosporina.

Inizialmente abbiamo ottimizzato le condizioni operative per identificare 2 mutazioni presenti sul gene MDR1 e attualmente si stanno caratterizzando altre mutazioni.
I risultati preliminari dimostrano che la presenza di polimorfismi sull'esone 26 del gene MDR1 è associatia a livelli ematici più elevati di CsA.

Questo progetto permetterà di studiare la frequenza di distribuzione di tutte le varianti genetiche menzionate in precedenza, con lo scopo di verificare se queste mutazioni siano associate ad un diverso profilo di esposizione giornaliera a ciclosporina e possano eventualmente predire l'outcome clinico in ogni paziente sottoposto a trapianto.


Manoscritto in preparazione.
Questo lavoro è stato parzialmente finanziato da: Associazione ricerca trapianti, iniziativa "Fai viaggiare la ricerca".