Strategie di campionamento limitato per la determinazione dell’esposizione giornaliera di sirolimus in pazienti sottoposti a trapianto di rene.

Dario Cattaneo, Barbara Bartolini, Annalisa Nicastri, Simona Merlini, Sara Baldelli, Norberto Perico, and Giuseppe Remuzzi.

Sirolimus è un potente farmaco immunosoppressore, il cui utilizzo ottimale richiede una buona conoscenza delle sue caratteristiche farmacocinetiche. Essendo caratterizzato da un indice terapeutico ristretto, piccole variazioni nel profilo cinetico possono infatti determinare l’eccessiva esposizione al farmaco e la conseguente comparsa di effetti collaterali, oppure di un livello di immunosoppressione inadeguato, con il rischio di rigetto dell’organo trapiantato. E’ quindi necessario monitorare l’esposizione giornaliera al farmaco per ogni paziente e ciò si realizza mediante la misura dell’area sottesa alla curva concentrazione-tempo (AUC), il parametro che meglio correla con gli effetti terapeutici e tossici del sirolimus. La determinazione di questo parametro, tuttavia, è spesso scomoda e causa problemi sia di tempo che di costi, dato che il paziente viene sottoposto a prelievi di sangue consecutivi che possono protrarsi fino a diverse ore dopo la somministrazione del farmaco. Studi precedenti hanno portato allo sviluppo di strategie di campionamento limitato in grado di predirre l’AUC sulla base di un numero ristretto di prelievi, solitamente nelle prime ore dopo la somministarzione del farmaco. Tali strategie sono state applicate con successo ad altri immunosoppresori come la ciclosporina, l’acido micofenolico e il tacrolimus. Lo sviluppo di simili strategie per il sirolimus sarebbe quindi di grande rilevanza clinica. Per sviluppare algoritmi utili nella determinazione dell’AUC, abbiamo raccolto una serie di 50 profili farmacocinetici, sottoponendo pazienti che avevano ricevuto un trapianto di rene, che prendevano il sirolimus come parte delle loro terapia immunosoppressiva, a prelievi di sangue fino a 12 ore dopo la somministrazione mattutina del farmaco. I dati raccolti sono poi stati suddivisi in due gruppi: il primo, costituito da 30 profili è stato sottoposto ad analisi di regressione multipla portando all’identificazione di una serie di modelli matematici per il calcolo dell’AUC. Il secondo gruppo, costituito da 20 profili, è stato usato per testare i modelli sviluppati, permettendo la valutazione statistica dell’errore compiuto nella predizione dell’AUC. I modelli proposti mostrano correlazioni eccellenti con i valori misurati di AUC. Particolarmente degne di nota sono due equazioni, basate sulle concentrazioni raccolte al tempo 0 e alla 4^ ora (C0 e C4) o al tempo 0 e alla 2^ ora (C0 e C2): esse consentirebbero di ridurre notevolmente il tempo di ricovero in ospedale e i disagi per i pazienti, permettendo contemporaneamente un’affidabile predizione dell’AUC. Questi risultati indicano che una strategia di campionamento limitato a due punti compresi nelle prime 2 o 4 ore dopo la somministrazione del farmaco, consentono una attendibile predizione dell’esposizione giornaliera di sirolimus.

Sottomesso a: Therapeutic Drug Monitoring.
Presentato a: World Transplant Congress, Boston 2006.