Cellule dendritiche che esprimono la proteina dnIKK2 inducono la formazione di una nuova popolazione di cellule T regolatrici.

Sistiana Aiello, Paola Cassis, Linda Cassis, Susanna Tomasoni, Ariela Benigni, Anna Pezzotta, Regiane A. Cavinato, Daniela Cugini, Nadia Azzollini, Marilena Mister, Lorena Longaretti, Angus W. Thomson, Giuseppe Remuzzi, Marina Noris.

Il nostro laboratorio ha precedentemente dimostrato che le cellule dendritiche (DC), transfettate con un costrutto adenovirale che faccia esprimere loro la proteina dnIKK2 (dnIKK2-DC), vengono rese stabilmente immature e perdono la capacità di stimolare la proliferazione di linfociti T allogenici trasformando questi ultimi in linfociti T regolatori (Treg).

In questo lavoro abbiamo studiato in modo più approfondito le caratteristiche di questi Treg. I risultati ottenuti hanno dimostrato che i Treg generati grazie alle dnIKK2-DC sono estremamente potenti. Infatti, riescono a sopprimere la proliferazione di linfociti T (sia naive, cioè “vergini”, che preattivati da alloantigeni) anche aggiunti in rapporti molto alti (1 Treg ogni 100.000 linfociti T naive). Il fatto che l’inibizione della proliferazione dei linfociti T non venga corretta neanche aggiungendo IL-2, ci suggerisce che i Treg non esercitino la soppressione instaurando un meccanismo di anergia. Questi Treg non hanno bisogno di entrare in contatto con la loro cellula bersaglio per impedirne la proliferazione ma sopprimono mediante il rilascio di un fattore solubile. Verificato che il fattore solubile non è né IL-10 né TGFbeta (note citochine con capacità immunosoppressiva rilasciate da altri tipi di Treg) ci siamo orientati verso il monossido d’azoto (NO), piccola molecola solubile con grandi capacità anti-proliferative.

Abbiamo osservato che i Treg hanno grandissime quantità dell’enzima responsabile della sintesi di NO (iNOS) e abbiamo verificato che i Treg perdono, anche se non completamente, la loro capacità soppressiva in presenza di un inibitore della sintesi di NO. Per verificare se i Treg avessero capacità immunosoppressive anche in vivo, abbiamo utilizzato un modello di allotrapianto renale nel ratto. In questo modello il ratto donatore d’organo e quello ricevente appartengono a due ceppi talmente incompatibili dal punto di vista immunologico che, senza l’intervento di farmaci immunosoppressori, il rene trapiantato viene rigettato entro 8 giorni. Se i Treg vengono somministrati mediante iniezione endovenosa ai ratti riceventi il giorno prima del trapianto, la sopravvivenza del rene trapiantato viene significativamente prolungata (fino a 52 giorni) senza l’intervento di alcuna terapia immunosoppressiva. Questi risultati ci hanno portato a concludere che questi Treg, unici per modalità e grandezza di soppressione, hanno delle potenzialità che meritano di essere ulteriormente approfondite con lo scopo di poterli meglio utilizzare in vivo.


Pubblicato su: Transplantation 2007;83(4):474-84.
Presentato a World Transplant Congress, Boston 2006
Questo lavoro è stato parzialmente finanziato da:
• Genzyme Renal Innovation Program (GRIP).